"Variabilita

Background:

La pressione arteriosa (PA) è caratterizzata da fluttuazioni sia nell'arco delle 24 ore che in un lasso di tempo pi ù ampio (giorni, settimane, mesi, stagioni). Queste variazioni non sono casuali bensì sono il risultato di complesse interazioni tra meccanismi intrinseci di regolazione cardio vascolare e fattori esterni comportamentali ed ambientali (1). Ormai è ben noto che gli effetti avversi dell'ipertensione arteriosa dipendono in buona parte dal valore assoluto di PA, tuttavia recentemente è stato dimostrato come la variabilità pressoria abbia un impatto significativo sullo sviluppo e sulla progressione di malattia renale (2) e sugli outcome cardiovascolari (3, 4) anche indipendentemente dal carico pressorio di per sè.
La maggiore diffusione in ambito clinico di strumenti che consentono il monitoraggio della pressione ambulatoriale (ambulatory blood pressure monitoring - ABPM) sta fornendo dati sull'impatto del comportamento pressorio a breve termine sullo sviluppo di danno d'organo anche in popolazioni particolari come quelle dei pazienti affetti da glomerulonefriti (5).
La nefropatia a depositi di IgA (IgAN) è la più comune tra le glomerulonefriti (5). Nell'IgAN i fattori comunemente associati ad un aumentato rischio di progressione della malattia renale sono il quadro istologico al momento della biopsia, il filtrato glomerulare (GFR), la proteinuria basale e le variazioni di questi ultimi nel tempo (5). Il cardine della terapia di supporto dell'IgAN sono i farmaci che agiscono sul sistema renina angiotensina (RAS), i quali hanno effetto nefroprotettivo, anti-proteinurico ed anti-ipertensivo. Dati retrospettivi hanno recentemente messo in evidenza come sia l'effetto del comportamento pressorio, sia la variabilità della PA a lungo termine possano influenzare l'outcome renale, cardiovascolare e di mortalità di questa categoria di pazienti (7-8).
Pertanto lo scopo di questo studio ancillare è quello di valutare in modo prospettico l'impatto di diversi parametri di variabilità pressoria a lungo (visit-to-visit variability, VVV) ed a breve termine (in base a misurazioni derivate dall'ABPM) in pazienti con IgAN stratificati in base a evidenza bioptica di lesioni renali attive o croniche (vedi studio CLIgAN).

Obiettivi Primari:

Valutazione nella coorte totale dei pazienti affetti da IgAN e nei quattro bracci di trattamento dell'associazione tra la variabilità pressoria (vedi Misurazioni) dei primi 14 mesi per i pazienti CHRONIgAN e 12 mesi per i pazienti ACIgAN, e outcome renali come dettagliati nel protocollo CLIgAN e di mortalità alla fine dei tre anni, nello specifico:

Outcome renale combinato (perdita di eGFR > 40 % rispetto al basale o sviluppo di eGFR < 30 ml/ min o necessità di trattamento sostitutivo)
Perdita di filtrato > 40 % rispetto al basale o sviluppo di eGFR < 30 ml/min.
Necessità di trattamento sostitutivo della funzione renale (eGFR < 15 ml/min o Dialisi o Trapianto)
Mortalità per tutte le cause

Obiettivi Secondari:

Risposta ai quattro bracci di trattamento del comportamento pressorio e della variabilità pressoria a breve termine (ABPM basale vs ABPM a 1 anno).
Descrizione della relazione tra parametri derivati dalla biopsia renale quali ialinosi, fibrosi interstiziale etc e il comportamento pressorio a breve termine (ABPM)
Ruolo del comportamento pressorio, sia a breve termine (ABPM) che lungo termine (office e home) nei primi 14 mesi per i CHRONIgAN patients e 12 mesi per ACIgAN patients sugli outcome renali e di mortalità alla fine dei 3 anni
Conferma o meno della presenza di una relazione a tipo curva J tra la pressione arteriosa sistolica media dei primi 12 mesi (Time updated mean SBP) ed outcome renale e/o mortalità.
Confronto della capacità predittiva tra Variabilità pressoria Office, delle misure domiciliari e dell' ABPM

Pazienti:

Pazienti con diagnosi istologica di IgAN inclusi nello studio multicentrico randomizzato CLIgAN.

Disegno dello studio:

- Vedi protocollo CLIgAN.

- In tutti i pazienti saranno raccolti:

Pressione arteriosa sisto-diastolica office misurata in posizione seduta in accordo con le linee guida ESC- ESC 2021 (9) alla visita - t1, t4, t8, t12, t14, t15, t18, t21, t24, t27, t30, t33, t36, secondo la scheda allegata MISURAZIONE PA. Dovrebbero essere registrate 2 misurazioni con un minuto di intervallo. La PA registrata sarà la media tra le ultime due misurazioni.
Pressione arteriosa misurata a domicilio in autonomia dal paziente in posizione seduta secondo le linee guida ESC- ESC 2021 (10) (vedi scheda MISURAZIONE PA) nei giorni precedenti la visita (vedi SCHEDA HBPM allegata) che il paziente consegnerà compilata al centro alla visita - t1, t4, t8, t12 , t14, t18, t24, t36.

Per i pazienti che entrano nello studio ancillare, sarà richiesto:

Monitoraggio pressorio delle 24 ore (ABPM) possibilmente rilevato

con device raccomandato (ad esempio Takeda A&D TM 2430 o 2440, oppure Spacelab 90207 o 90217 o 90227) controllando il seguente sito ( http://dableducational.org/sphygmomanometers/devices_3_abpm.html#AbpmTable) avendo l'accortezza di programmare 1 misura ogni 15 minuti nelle ore di veglia e 1 misura ogni 30 minuti nelle ore di riposo Per tutti i pazienti verrà richiesta una particolare attenzione all'ottenimento di un controllo pressorio a domicilio ottimale (120-130/70-80 mmHg) come suggerito dalle linee guida (8). Questo potrà essere ottenuto da parte del singolo sperimentatore con l'aggiunta, alla terapia stabilita in aderenza al protocollo CLIgAN, dei farmaci antipertensivi ritenuti più opportuni (sia come molecola che come dose).

Parametri derivabili dalle misure di pressione office, domiciliari e ABPM che saranno oggetto di studio

Variabilità pressoria espressa come visit-to-visit SBP variability (VVV):

Variabilità pressoria in base alle misurazioni a domicilio (almeno tre misure nella settimana precedente ogni visita basale, a tre e sei mesi)

Time updated mean SBP: media di tutti I valori di analyzed as the average of all available SBP values before the occurrence of the endpoint if any.
Parametri di Variabilità pressoria derivati dall' ABPM quali SD o CV delle misure del giorno e delle misure della notte, studio del comportamento pressorio circadiano, morning surge etc.

Outcome renali:

Tutti gli outcome primari e secondari inclusi nel protocollo CLIgAN, ad esempio:
- Perdita di filtrato >40% rispetto al basale
- GFR < 30 ml/min
- Inizio trattamento sostituitivo funzione renale (eGFR <15 ml/min, inizio dialisi, trapianto) Etc.

Ricadute:
Questo studio potrebbe contribuire ad una migliore comprensione dei meccanismi patogenetici che sottendono la progressione del danno renale in corso di IgAN. La migliore conoscenza della relazione tra comportamento pressorio e lesioni istologiche e prognosi renale potrebbe guidare in scelte terapeutiche mirate a una maggiore stabilizzazione del controllo pressorio nel tempo. Tra le possibili ricadute, l'identificazione del fenotipo di pazienti nei quali possa essere efficace un maggior impegno volto al controllo della variabilità pressoria. In ultima analisi ci si aspetta possa fornire delle indicazioni cliniche volte a migliorare l'outcome renale dei pazienti con IgAN.

Bibliografia:

Parati G, Ochoa JE, Lombardi C, Bilo G. Assessment and management of blood-pressure variability. Nat Rev Cardiol. 2013 Mar;10(3):143-55. doi: 10.1038/nrcardio.2013.1. Epub 2013 Feb 12.
Viazzi F, Russo E, Mirijello A, Fioretto P, Giorda C, Ceriello A, Copetti M, Russo GT, Di Bartolo P, Manicardi V, Leoncini G, De Cosmo S, Pontremoli R; and the AMD-Annals Study Group. Long-term blood pressure variability, incidence of hypertension and changes in renal function in type 2 diabetes. J Hypertens. 2020 Nov;38(11):2279-2286. doi: 10.1097/HJH.0000000000002543.
Stevens SL, Wood S, Koshiaris C, Law K, Glasziou P, Stevens RJ, McManus RJ. Blood pressure variability and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016 Aug 9;354:i4098. doi: 10.1136/bmj.i4098.
Mezue K, Goyal A, Pressman GS, Matthew R, Horrow JC, Rangaswami J. Blood pressure variability predicts adverse events and cardiovascular outcomes in SPRINT. J Clin Hypertens (Greenwich). 2018 Sep;20(9):1247-1252. doi: 10.1111/jch.13346. Epub 2018 Jul 9.
Coppo R. Towards a personalized treatment for IgA nephropathy considering pathology and pathogenesis. Nephrol Dial Transplant 2019; 34:1832–1838.
Wen RW, Chen XQ, Zhu Y, Ke JT, Du Y, Wang C, Lou TQ. Ambulatory blood pressure is better associated with target organ damage than clinic blood pressure in patients with primary glomerular disease. BMC Nephrol. 2020 Dec 11;21(1):541. doi: 10.1186/s12882-020-02200-1.
Russo E, Verzola D, Salvidio G, Bonino B, Picciotto D, Drovandi S, Pozzi C, Ferrario F, Pontremoli R, Garibotto G, Viazzi F. Long-term blood pressure behavior and progression to end-stage renal disease in patients with immunoglobulin A nephropathy: a single-center observational study in Italy. J Hypertens. 2020 May;38(5):925-935. doi: 10.1097/HJH.0000000000002354.
Tang C, Zhang XY, Lv JC, Shi SF, Zhou XJ, Liu LJ, Zhang H. Visit-to-visit variability in blood pressure and kidney disease progression in IgA nephropathy. Clin Kidney J. 2022 Sep 12;15(12):2331-2339. doi: 10.1093/ckj/sfac200. 9. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, Benetos A, Biffi A, Boavida JM, Capodanno D, Cosyns B, Crawford C, Davos CH, Desormais I, Di Angelantonio E, Franco OH, Halvorsen S, Hobbs FDR, Hollander M, Jankowska EA, Michal M, Sacco S, Sattar N, Tokgozoglu L, Tonstad S, Tsioufis KP, van Dis I, van Gelder IC, Wanner C, Williams B; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021 Sep 7;42(34):3227-3337. doi: 10.1093/eurheartj/ehab484.
Stergioua GS, Palatinib P, Parati G, O’Briene E, Januszewiczf A, Lurbeg E, Persui A, Mancia G, Kreutzk R, on behalf of the European Society of Hypertension Council and the European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring and Cardiovascular Variability. 2021 European Society of Hypertension practice guidelines for office and out-of-office blood pressure measurement. J Hypertens 39:1293–1302. DOI:10.1097/HJH.0000000000002843

MISURAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA

La pressione arteriosa (PA) dovrebbe essere misurata in condizioni standardizzate usando apparecchi automatizzati e validati (vedi http://dableducational.org).

Condizioni:

Il paziente dovrebbe sedere comodamente in un ambiente tranquillo e con una temperatura confortevole.
Niente fumo, caffeina, cibo o esercizio fisico nei 30 minuti precedenti le misurazioni pressorie.
Il paziente dovrebbe rimanere seduto e rilassato per 3-5 minuti prima delle misurazioni pressorie.
Evitare di far parlare o eseguire attività al paziente durante le misurazioni.

Postura:

Far sedere il paziente con la schiena appoggiata allo schienale della sedia.
Gambe non incrociate, piedi appoggiati al pavimento.
Braccio per la misurazione scoperto da indumenti appoggiato sul tavolo; avambraccio all'altezza del cuore.

Misurazioni:

Usare un bracciale con camera d'aria standard (12- 13 cm di larghezza e 35 cm di lunghezza) per la maggior parte dei pazienti; adattare tuttavia i bracciali al paziente in esame, usandone di più grossi (in caso di circonferenza del braccio >32 cm) e più piccoli (circonferenza del braccio <26 cm).
Misurare la PA da entrambe le braccia al momento della prima visita per individuare possibili differenze tra i due arti. Utilizzare come riferimento il braccio con i valori pressori maggiori.
Dovrebbero essere registrate 2 misurazioni con un minuto di intervallo. La PA registrata sarà la media tra le ultime due misurazioni.
Misurazioni aggiuntive possono essere eseguite nei pazienti con PA instabile per aritmie, come la fibrillazione atriale (FA), in cui il metodo di misurazione manuale dovrebbe essere utilizzato se l'apparecchio automatizzato in uso non è validato per la misurazione nei pazienti con FA.
Quando si esegue la misurazione manuale, usare la fase I e la fase V dei toni di Korotkoff per identificare la pressione arteriosa sistolica e la pressione arteriosa diastolica.